1) 혈액계 : 골수기능억제(범혈구 감소, 호중구 감소, 빈혈, 혈소판 감소 등이 있을 수 있기 때문에 말초혈액의 관찰을 충분히 행하고, 이상반응이 나타나는 경우 감량, 휴약 등 적절히 처치한다. 또한 중증의 골수기능억제의 지속에 의해 다음과 같은 질환을 병발하고 사망한 예도 보고되고 있으므로, 자주 혈액 검사를 실시하고 충분히 관찰한다. 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(1)중증감염증(패혈증, 폐렴 등) : 중요한 백혈구･호중구 감소에 따라 패혈증, 폐렴 등의 중증 감염증이 나타날 수 있다.
(2) 파종혈관내응고(DIC) : 중요한 감염증, 혈소판 감소에 따라 파종혈관내응고가 나타날 수 있다.
2) 소화기계 : 장관천공, 소화관출혈(하혈, 변비 포함), 장관마비, 장폐색이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 행한다. 또한 장관마비·장폐색에 뒤따라 장관천공이 발생하여 사망한 예가 보고되어 있다. 이러한 증례 중에는 장관연동을 억제하는 약물(로페라미드염산염, 모르핀황산염 등)의 병용예가 있으므로 장관연동을 억제하는 약물과 병용하는 경우에는 특히 주의한다. 또한 설사, 구역, 구토, 식욕부진, 복통, 장관마비, 때때로 장관운동 항진, 구내염 등이 있을 수 있기 때문에, 관찰을 충분히 행하고 이상반응이 나타나는 경우 감량, 휴약 등 적절히 처치한다. 또한 중증의 설사 지속에 의해 탈수, 전해질 이상, 쇼크(순환부전)를 일으키고, 사망한 예가 보고되고 있다. 맹장염, 허혈성 및 궤양성 대장염 등의 대장염, 소장염, 장염이 드물게 보고되었다. 장폐쇄, 점막염증, 췌장염, 소화불량, 식도염, 토혈, 딸꾹질, 복부팽만감, 위궤양, 위·복부불쾌감이 나타날 수 있다.
3) 간장 : 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로, 정기적으로 검사를 행하는 등 관찰을 충분히 실시하고 이상반응이 나타나는 경우 감량, 휴약 등 적절히 처치한다. AST, ALT, ALP 상승, 빌리루빈, LDH 상승, γ-GTP 상승, 복수 등이 나타날 수 있다.
4) 신장 : 급성 신부전이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 실시하고 이상반응이 나타나는 경우 감량, 휴약 등 적절히 처치한다. 신기능장애(BUN 상승, 크레아티닌 상승 등), 크레아티닌청소율 저하, 전해질 이상, 단백뇨, 혈뇨, 요침사 이상, 핍뇨가 나타날 수 있다.
5) 호흡기계 : 때때로 간질성폐렴(폐침윤 등이 나타남), 호흡곤란 등이 있을 수 있기 때문에, 정기적으로 검사를 행하는 등 관찰을 충분히 행하고, 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하는 등 적절히 처치한다. 기침, PaO2 저하, 기관지염, 상기도염, 인두염, 비염, 인두통이 나타날 수 있다.
6) 과민반응 : 때때로 발진, 가려움, 두드러기 등이 있을 수 있기 때문에, 투여를 중지하는 등 적절히 처치한다.
7)피부 : 탈모, 탈락피부염(플루오로우라실/폴리네이트칼슘과 병용시), 수족증후군(플루오로우라실/폴리네이트칼슘과 병용시) 때때로 색소침착, 부종, 발적, 대상포진, 결막염 등이 있을 수 있다.
8)정신신경계 : 때때로 저림 등의 말초신경장애, 두통, 어지럼, 정신증상, 혼돈(플루오로우라실/폴리네이트칼슘과 병용시), 의식장애, 졸음, 흥분·불안감, 불면, 경련, 이명, 미각이상, 울병상태, 눈의 침침함 등이 있을 수 있다.
9) 순환기계 : 때때로 심전도 이상, 혈압저하 등이 있을 수 있다. 이 약을 투여하는 동안에 또는 투여 후에 고혈압이 드물게 보고되었다. 드물게 심실성 조기 수축, 심근경색, 협심증과 폐색전증, 정맥 혈전증이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 실시하고 이상반응이 나타나는 경우 중지하는 등 적절히 처치한다. 혈관 확장(홍조), 혈전색전성 이상, 심계항진, 빈맥, 서맥, 심방세동이 나타날 수 있다.
10)면역계 : 경증의 알레르기 반응 및 아나필락시스/아나필락시스모양 반응이 드물게 보고되었다.
11)근골격계 : 근수축, 근경련 및 마비 등의 증상이 조기 효과로 보고되었다.
12)신경계 : 유럽의 시판 후 조사에서 매우 드물게 이 약의 정맥투여와 관련된 일과성 언어장애 발생에 대한 보고가 있었다.
13) 급성콜린성증후군 : 이 약 투여 중이나 점적 정맥주입 후 처음 24시간 이내에 조기 설사, 복통, 결막염, 비염, 저혈압, 발한, 오한, 권태감, 시각 장애, 근종, 눈물, 침 분비 증가와 같은 다양한 증상들이 나타나는 급성콜린성 증후군이 나타날 수 있다. 이러한 증상들은 아트로핀 투여 후 사라진다.
14)기타 : 권태감, 발열, 열감, 통증, 요통, 등통증, 콧물, 오한, 가슴통증, 관절통, 비출혈, 탈력감, 무력, 피로, 체중감소, 간비대, 실신(2차 단일요법시), 때때로 발한, 안면홍조 등이 있을 수 있다. 총단백, 알부민 감소, 저나트륨혈증, 칼슘 이상, LDH 저하, 백혈구 증가, 호산구 증가, 혈소판 증가, 백혈구 분획의 변동, C-활동성 단백(CRP) 상승, 아밀라아제·리파아제 수치의 일시적 상승 때때로 칼륨이상, 요산이상, 요 유로빌리노겐이상, 당뇨 등이 있을 수 있다.
15) 국내 시판후 조사결과
(1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,660명의 직장·결장암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 58.73 %(975례/1,660례)로 보고되었다. 약과의 인과관계에 상관없이 보고된 이상반응을 신체기관별로 분류하면 다음과 같다.
① 위장관계 : 구역, 구토, 설사, 식욕부진, 복통, 구내염, 변비, 장마비, 장염, 딸국질, 혈변, 직장질환, 항문질환, 소화불량, 위장관 질환, 구갈, 위궤양, 직장출혈, 타액증가, 혀질환
② 혈액계 : 백혈구감소증, 호중구감소증, 백혈구증가증, 범혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증
③ 피부 및 부속기관 : 탈모증, 발진, 가려움, 두드러기, 피부질환, 색소침착이상, 피부염
④ 전신 : 발열, 무력, 가슴통증, 말초성 부종, 피로, 통증, 복수, 부종, 오한, 안면홍조, 얼굴부종, 발한증가
⑤ 중추 및 말초신경계 : 신경병증, 두통, 어지럼, 지각이상, 경련, 비정상보행, 운동장애, 음성장애, 진전, 혼미
⑥ 호흡기계 : 기침, 비염, 폐렴, 호흡곤란, 객혈, 상기도감염, 흉막유출, 객담증가, 부비동염, 비출혈, 인두염, 천식
⑦ 근골격계 : 근육통, 요통, 관절통
⑧ 비뇨생식기계 : 배뇨곤란, 혈뇨, 요독증, 수신증, 신기능 이상, 급성 신부전, 자궁장애
⑨ 정신신경계 : 불면, 불안, 졸음
⑩ 간 및 담도계 : AST 상승, ALT 상승, 간기능 이상, 빌리루빈혈증
⑪ 대사 및 영양 : BUN 증가, 과혈당증, ALP 상승, 과칼륨혈증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증
⑫ 방어기전 이상 : 단순포진, 감염
⑬ 심혈관계 : 방실차단, 심방성 세동, 정맥염
(2) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 686명의 위암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 59.48 %(408례/686례)로 보고되었다. 약과의 인과관계에 상관없이 보고된 이상반응을 신체기관별로 분류하면 다음과 같다.
① 위장관계 : 구역, 구토, 설사, 식욕부진, 복통, 구내염, 변비, 복부팽만, 장폐색증(마비성), 딸국질, 소화불량, 혈변, 위장관 출혈, 미각도착
② 혈액계 : 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 혈액량 감소
③ 피부 및 부속기관 : 탈모증, 발진, 가려움
④ 전신 : 발열, 무력, 가슴통증, 부종, 부종(말초성), 얼굴부종, 복수, 안면홍조, 체중감소
⑤ 중추 및 말초신경계 : 신경병증, 두통, 말초 신경병증, 어지럼
⑥ 호흡기계 : 상기도 감염, 폐렴, 호흡곤란, 기흉, 흉막유출
⑦ 근골격계 : 요통, 근육통
⑧ 정신신경계 : 불면
⑨ 간 및 담도계 : AST 상승, ALT 상승, 간기능 이상, 빌리루빈혈증, 황달
⑩ 대사 및 영양 : 저칼륨혈증, AG비 이상, LDH 증가, 저혈당증
⑪ 방어기전 이상 : 모닐리아증
⑫ 심혈관계 : 정맥염
(3) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 791명의 소세포폐암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 63.97 %(506례/791례)로 보고되었다. 약과의 인과관계에 상관없이 보고된 이상반응을 신체기관별로 분류하면 다음과 같다.
① 위장관계 : 구역, 구토, 설사, 식욕부진, 복통, 변비, 구내염, 딸꾹질, 소화불량증, 장폐색증(마비성), 복부팽만, 식도염, 장염, 점막염, 치질
② 혈액계 : 호중구감소증, 백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 골수기능억제
③ 순환기계 : 자반병
④ 피부 및 부속기관 : 탈모증, 발진, 가려움
⑤ 전신 : 무력, 발열, 피로, 체중감소, 가슴통증, 통증, 부종, 알레르기반응, 얼굴부종
⑥ 중추 및 말초신경계 이상 : 어지럼, 신경병증, 두통, 말초신경병증, 지각이상, 감각감퇴증, 섬망, 언어장애, 운동기능감소증
⑦ 호흡기계 : 인두염, 호흡곤란, 폐렴, 기침, 기관지염, 비출혈, 성대마비, 호흡장애
⑧ 근골격계 : 근육통, 근육관절통, 관절통, 요통
⑨ 비뇨생식기계 : 신기능이상, 급성 신부전
⑩ 정신신경계 : 불면
⑪ 간 및 담도계 : 간효소 증가, AST 상승, ALT 상승, 빌리루빈혈증
⑫ 대사 및 영양 : 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, C-활동성단백(CRP)상승
⑬ 방어기전 이상 : 모닐리아증, 패혈증
⑭ 심혈관계 : 순환부전
⑮ 청각 및 전정 이상 : 이명
⑯ 자율신경계 이상 : 실신
(4) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 430명의 비소세포폐암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 55.58 %(239례/430례)로 보고되었다. 약과의 인과관계에 상관없이 보고된 이상반응을 신체기관 별로 분류하면 다음과 같다.
① 위장관계 : 구역, 구토, 설사, 식욕부진, 복통, 구내염, 변비, 소화불량증, 식도염, 장염
② 혈액계 : 호중구감소증, 백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증
③ 피부 및 부속기관 : 탈모증, 발진, 가려움
④ 전신 : 무력, 발열
⑤ 중추 및 말초신경계 : 어지럼, 신경병증, 두통, 지각이상, 감각이상
⑥ 호흡기계 : 호흡곤란, 폐렴, 기침, 객혈, 객담, 상기도감염, 인후통, 간질성폐렴, 가슴통증
⑦ 근골격계 : 근육통, 요통
⑧ 비뇨생식기계 : 신기능이상
⑨ 정신신경계 : 불면증, 성격장애
⑩ 간 및 담도계 : 간기능이상
⑪ 방어기전 이상 : 패혈증, 구강칸디다증
1) 이 약은 점적정맥주사에 의해 사용한다.
2) 이 약에 의한 수술후 보조요법에 대해서 유효성, 안전성이 확립되어 있지 않다.
3) 동물실험에서 아나필락시스 쇼크가 보고되고 있기 때문에, 관찰을 충분히 하고, 과민반응이 있는 경우에는 곧바로 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다.
4) 골수억제기능, 중증의 설사 등 중요한 이상반응이 일어나기도 하고, 때로는 치명적 경과로 진행될 수 있기 때문에 자주 임상검사(혈액검사, 간기능검사, 신기능검사 등)를 행하는 등, 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상반응이 나타나는 경우 감량, 휴약 등 적절히 처치한다. 투여 후 2주간은 특히 자주 말초혈액검사를 행하는 등, 지극히 주의 깊게 관찰한다. 또 사용이 장기간 오래 계속되면 이상반응이 강하고, 연장될 수 있기 때문에 신중히 투여한다.
(1) 골수억제기능 : 이 약의 투여에 있어서는 백혈구의 변동에 충분히 유의하고, 투여 예정일의 백혈구수가 3,000/mm3 미만 또는 혈소판수가 100,000/mm3 미만인 경우에는 골수의 기능이 회복될 때까지 투여를 중지 또는 연기한다. 투여 예정일의 백혈구수가 3,000/mm3이상, 골혈소판수가 100,000/mm3 이상이라도 백혈구수 또는 혈소판수가 급격한 감소경향이 있는 등 골수기능억제가 의심되는 경우에는 이 약의 투여를 중지 또는 연기한다. 또, 백혈구수가 이상하게 높게 나타난 환자 및 C-활동성 단백(CRP) 이상치를 나타내는 등 감염증이 의심되는 환자에서는 투여후에 백혈구의 급격한 감소가 일어날 수 있다. 이와 같은 경우에는 투여 예정일의 백혈구수가 3,000/mm3 이상, 혈소판수가 100,000/mm3 이상이라도, 골수기능의 회복을 충분히 확인한 후 투여한다. 백혈구감소(호중구 감소)를 확인한 경우에는 충분히 관찰하고, 감소 정도에 따라 G-CSF 등의 백혈구 증가제의 투여, 발열을 동반하는 경우에는 적절한 항생제의 투여, 기타 필요에 따라 적절한 감염 대책을 실시한다. 열성 호중구감소증(체온>38 °C와 호중구 수치≤1,000/mm³)은 병원에서 긴급하게 광범위 항생제를 점적 정맥 주입하여 치료한다.
(2) 설사 : 이 약의 투여에 의해 배변회수의 증가, 묽은변 또는 복통을 동반하는 경우에는 계속투여에 의한 설사가 강하게 발현할 수 있다. 또 복통이 있는 환자에게 이 약을 투여한 경우에는 중증의 설사가 있을 수 있다. 따라서 이와 같은 경우에는 증상의 회복을 기다려서 투여한다.
설사가 나타난 경우에는 다음 사항에 유의한다.
① 중증의 설사가 지속되는 경우, 탈수 및 전해질 이상 등을 가져오고, 감염 및 혈액독성의 증가 위험이 있다. 특히 중대한 백혈구, 호중구 감소를 수반한 경우에는 치명적인 경과를 나타낼 수 있기 때문에 다음과 같이 처치한다. 중증의 설사 환자는 전혈구수치를 반드시 측정해야 한다.
a. 고용량의 로페라미드(최초 4 mg 복용하고 그 후 2시간마다 2 mg 복용)치료가 권장되며, 이 치료는 마지막 점액 대변 이후 12시간 동안 계속 치료하고 변동이 있어서는 안 된다. 마비성 장폐색증 위험성 때문에, 로페라미드는 이 용량에서 48시간 연속하여 투여해서는 안되고, 또한 12시간 미만 투여해서도 안 된다.
b. 탈수를 나타내는 경우에는 수액, 전해질 보충을 실시한다.
c. 중대한 백혈구, 호중구 감소(호중구수 < 500/mm³)를 수반하는 경우에는 광범위 항생제의 투여를 고려한다.
d. 열을 동반한 설사, 중증의 설사(정맥 수분공급이 요구되는), 고용량의 로페라미드 초기 치료를 한 후, 48시간 이상 지속되는 설사는 설사에 대한 관리를 위해서 항생제 치료와 함께 입원 치료가 권장된다.
② 중증의 설사나 구토에 수반한 쇼크(순환 부전)가 나타나는 경우가 있기 때문에, 관찰을 충분히 실시하고, 호흡곤란, 혈압 저하 등이 나타나는 경우에는 중지하고, 적절히 처치한다.
③ 또한 이 약에 의한 설사와 관련하여 다음 2가지의 기전이 고려되고 있다.
a. 조발형 : 투여 중 또는 투여 직후 발현한다. 콜린 작동성으로 생각되며, 중증인 경우도 있지만 대부분은 일과성이며, 조발형 설사와 다른 콜린 작동성 증상은 아트로핀등 부교감 신경 차단제의 투여에 의해 예방되거나 개선될 수 있다. 급성 콜린성 증후군(초기 설사와 발한, 복부 경련, 눈물, 근종 및 침 분비, 비염, 동공수축, 홍조와 같은 설사 외의 다양한 증상들로 정의됨)이 나타나면 금기가 아닌 환자들에게 황화아트로핀(피하 주사로서 0.25 mg)을 투여해야 한다. 천식환자는 더욱 주의하여 관찰해야 한다. 급성 및 중증의 콜린성 증후군을 겪은 환자에게는 다음 번 이 약의 투여 시에 예방목적으로 황화아트로핀 사용이 권장된다.
b.지발형 : 투여 후 24시간 이후에 발현한다. 주로 활성 대사물(SN-38)에 의한 장관 점막 장애에 따른 것으로 생각된다. 지발형 설사는 탈수, 전해질 불균형 또는 패혈증을 일으키고 지속되어 생명을 위협할 정도로 심각할 수 있다. 이런 환자는 로페라미드로 즉시 치료해야 한다. 첫 치료후, 장 기능이 회복될 때까지(지사제 투여 없이) 적어도 24시간 동안은 다음 주간 화학요법을 시행하는 것을 연기해야 한다. 만일 2, 3, 4 등급의 설사가 발생한다면 용량을 감량하여야 한다.
5) 감염증, 파종성 혈관내 응고 증후군(DIC), 출혈경향, 장관 천공, 소화관 출혈, 장 폐색, 장염 및 간질성폐렴의 발현 혹은 악화에 충분히 주의한다.
6) 기준점 및 각 주기 시작 전에 간기능 검사를 실시하여야 한다. 빌리루빈 수치가 ULN의 1.5배에서 3배 범위에 있는 환자들은 이리노테칸 청소율 감소로 인하여 혈액독성의 위험이 증가되기 때문에 주 단위 간격으로 전혈구 수치를 모니터링해야 한다. 빌리루빈 수치가 ULN의 3배 이상인 환자에 대해서도 마찬가지로 실시한다.
7) 구역, 구토, 식욕부진 등의 소화기증상이 높은 빈도로 발현될 수 있기 때문에, 환자의 상태를 충분히 관찰하고, 적절히 처치한다. 이 약 투여 전에 예방적 치료목적으로 구토억제제 사용이 권장된다.
8) 임상 시험에서 이리노테칸/플루오로우라실/폴리네이트칼슘 또는 플루오로우라실/폴리네이트칼슘과을 투여한 환자에서 입원, 호중구감소성 발열(neutropenic fever), 혈전색전증, 첫 주기 치료 중단 및 조기사망의 발생 빈도가 기저치 활동도 2(baseline performance status 2)인 환자군에서 기저치 활동도 0 또는 1인 환자에 비하여 높게 보고되었다.
9) 이 약 치료 중에 폐 침윤과 같은 근접성 폐질환이 드물게 나타났으며, 근접성 폐질환은 치명적일 수 있다. 근접성 폐질환과 관련된 가능한 위험 요인들은 호흡 독성약물의 사용, 방사성 치료, 집락자극인자(CSF)가 있다. 위험 요인이 있는 환자들은 이 약 치료 전과 치료 과정 중에 호흡기증상을 면밀하게 모니터링 해야 한다.
10) 투여초기 혹은 비교적 저용량의 투여라도 이상반응이 있을 수 있기 때문에, 주의하여 사용한다.
11) 생식 가능한 연령의 환자에게 투여할 필요가 있는 경우에는 성선에 대한 영향을 고려한다.
12) 길버트증후군과 같은 글루콘산 포합 이상 환자에게는 이 약이 대사를 지연시킴으로써 골수기능 억제 등의 중대한 이상반응이 발현할 가능성이 높기 때문에, 충분히 주의한다.
13) 이 약은 소르비톨을 함유하고 있기 때문에 유전적으로 과당 과민반응이 있는 환자에게는 적절하지 않다. 매우 드문 경우로 설사 그리고/또는 구토, 또는 패혈증과 관련된 탈수증상을 경험한 환자에게서 신기능 장애, 저혈압 또는 심순환기능 부전이 관찰되었다. 이 약물 투여 기간 중이나 치료중지 후 최소 3개월 동안은 피임 처치를 해야 한다.
14) 이 약의 활성 대사물(SN-38)의 주된 대사 효소인 UDP-글루쿠론산 전이효소(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)의 2개의 유전자 다형(UGT1A1*6,UGT1A1*28)에 대해서, 동질접합체((UGT1A1*6/*6,UGT1A1*28/*28) 또는 이질접합체(UGT1A1*6/*28)인 환자에서 UGT1A1의 글루쿠론산포합능이 저하하여 대사가 지연되는 등 심각한 이상반응(특히, 호중구 감소)이 나타날 가능성이 높아진다는 보고가 있으므로 충분히 주의해야 한다.
15) 다음 중 어떤 상황이라도 나타나면 담당 의사에게 연락하라고 환자에게 알려주어야 한다.
(1) 치료하는 동안 처음으로 설사가 나타난 경우
(2) 흑변 혹은 혈변
(3) 두부경증감(lightheadedness), 어지럼 혹은 실신과 같은 탈수 증상
(4) 구역이나 구토 때문에 입으로 물을 마실 수 없음
(5) 24시간 내에 설사를 조절하지 못함
(6) 발열이나 감염의 증거
16) 이 약 투여 후 24시간 이내에 어지럼이나 시각장애가 나타날 수 있다는 점을 미리 환자에게 경고해야 하고, 이러한 증상이 발생할 경우 운전이나 기계조작을 하지 않도록 알려야 한다.
