안녕하십니까 신풍제약 연구본부장입니다.

최근 한 보도매체에서 ‘신풍제약이 정부기관인 국가마우스표현형분석사업단 (KMPC)의 동물실험 결과에서 피라맥스를 코로나19 치료제로 개발하기엔 효능이 턱없이 부족하다는 자문을 받았음에도 불구하고 코로나 치료제 임상시험을 강행하였다’는 내용의 보도를 하였습니다. KMPC에서 수행한 동물 실험뿐만 아니라, 현재 수행하고 있는 코로나19 치료제 임상 3상 시험을 담당하고 있는 신풍제약 연구본부의 장으로서 입장을 말씀드립니다. 

1.  보도 내용 중 ‘신풍제약 관계자는 “피라맥스 동물실험 결과, KMPC로부터 ‘폐 조직에서 바이러스 부화량이 유의적으로 감소되고, 염증세포 침윤이 유의적으로 억제됨이 관찰됐다’는 답변을 받았다” (중략) “이 결과를 바탕으로 임상시험에 들어갔다”고 밝혔다’라는 부분에 대한 입장 

○  보도 내용은 신풍제약이 KMPC의 동물실험 결과 긍정적인 결과를 얻어 임상시험에 돌입했다는 것이나, 이는 사실과 다릅니다. 보도 내용에서 언급하고 있는 동물실험 결과는 신풍제약이 KMPC 동물실험 외에 ‘추가로 수행한 햄스터 시험’에서 나온 결과입니다.

○  신풍제약은 피라맥스의 효능을 확인하고자, KMPC(보도 내용 중 ‘KPMC’는 오기입니다.)에서 동물실험을 수행한 외에 별도의 동물실험을 추가로 수행하였습니다. KMPC에서는 K18-hACE2 TG/B6 유전자 조작 마우스에 대하여 시험을 수행하였으나, 추가 동물실험에서는 햄스터에서 항바이러스 효능을 검토하였습니다. 추가 시험은 생물안전3등급 연구기관과의 협력연구를 통해 진행되었고, 햄스터 SARS-CoV-2감염 모델에 피라맥스의 두 성분인 피로나리딘과 알테수네이트를 병용 투여한 결과, 폐 조직 내 감염성 바이러스 부하량 (infectious virus load, 보도 내용 중 ‘부화량’은 용어 오류입니다.)이 유의적으로 감소한 것을 확인하였고, 조직병리 분석 결과 염증세포 침윤을 비롯한 폐 병변이 통계적으로 유의하게 개선된 것을 확인하였습니다. 

○  또한, 동물실험(비임상시험) 결과는 임상시험에 나아가기 위한 여러 근거 중 하나이므로 그 결과만을 가지고 임상시험에 돌입할 수는 없습니다. 신풍제약은 비임상시험 결과와 임상 2상 시험의 결과 등 모든 결과를 종합하여 임상 3상 시험 계획 승인 신청을 하였고, 식품의약품안전처는 이를 종합 판단하여 승인하였으며, 이에 현재 피라맥스에 관한 임상 3상 시험이 진행 중입니다. 다시 말씀드리면, 신풍제약은 동물 1종, 38마리에서의 효능시험 결과만을 바탕으로 임상시험에 착수하도록 제안하였다거나, 이를 2상 임상시험 착수의 충분한 근거로 논한 사실이 없습니다.

○  아울러, 신풍제약은 임상 2상시험 계획 승인신청 시 피로나리딘과 알테수네이트 성분이 사람의 폐세포주를 비롯한 세포시험에서 SARS-CoV-2 감염성 바이러스를 억제한다는 자체 협력연구 시험결과[1]와, 기존에 동물실험과 임상에서 보고된 항바이러스 및 면역조절 효능에 대한 문헌 근거 27건[2]을 제출하였습니다. 참고로, 유럽과 미국에서 코로나19 치료제로 인허가된 류마티스약 악템라(RoActemra, 성분명 토실리주맙) 등의 경우에도 감염동물에서의 항바이러스 효능 자료 없이, 기존에 알려진 면역조절 작용기전과 동물과 사람에서의 기허가 자료, 해당 면역조절 작용이 폐렴 악화 억제에 중요하다는 근거를 바탕으로 임상에 진입하였습니다.

○  신풍제약은 사람에서 피라맥스의 항바이러스 효능을 확인하기 위해 국내 임상 2상시험에서 코로나19 환자에서의 감염력이 있는 생존바이러스 (감염성 바이러스, infectious viable virus)양을 추가 분석하였고, 그 결과 2상 톱라인 보도자료(2021. 7. 5. 보도)[3]를 통하여 설명드린 바와 같이, 감염성 바이러스 고보유 환자(기저시점 바이러스양 상위 50%환자)에서 피라맥스 투약 3일차에 기저시점 대비 감염성 바이러스의 변화량이 위약군 대비 유의적으로 감소되었음을 관찰하였습니다 (위약군 -34.5% vs. 시험군 -96.3%, 2.8배 감소, p=0.0143*). 또한, 투약 전 기저시점에서 바이러스를 보유한 고위험군의 경우, 피라맥스 투약 시 10일 후 100% 음전을 이룬 반면, 위약 투약 시에는 28일까지 100% 음전에 도달하지 못했음을 확인한 바 있습니다.

2.  보도 내용 중 ‘해당 실험에 참여했던 관계자 얘기는 완전히 다르다. 익명을 요청한 해당 관계자는 “신풍제약 파라맥스에서 효능이 확인된 건 맞지만, 바이러스 감소량이 많지 않았다”면서 “이 정도 바이러스 감소는 자연상태에서도 충분히 일어날 수 있는 수준이었다. (중략) 신풍 측에서도 ‘알겠다’는 취지의 답변을 했으나 추가 개발 없이 그대로 임상에 돌입했다”고 지적했다. 또 다른 신풍제약 동물실험에 참여했던 관계자는 “보통 저런 결과가 나오면, 조건을 다시 잡아 추가 동물실험을 해야한다”면서 “그럼에도 불구, 신풍제약은 추가 동물실험을 하지 않았다”고 꼬집었다.’ 는 부분에 대한 입장

○  추가 실험이 필요하다는 KMPC 의견에도 불구하고 신풍제약이 추가 실험을 수행하지 않았다는 보도 내용은 사실과 다릅니다. KMPC가 피라맥스에 대한 비임상시험 이후 시험 조건을 변경하여 추가 실험이 필요하다는 의견을 주기 전, 이미 신풍제약은 추가로 햄스터를 이용한 비임상시험을 계획하여 수행하고 있었으며, 해당 시험에서 항바이러스 효능을 확인하였습니다.

○  신풍제약은 마우스를 이용한 비임상시험 결과에 대하여 KMPC와 1차례의 화상회의를 진행하였고, 비임상시험 결과 보고서를 수령하였습니다. 화상회의에서 신풍제약과 KMPC는 해당 마우스모델에서의 피라맥스의 효능은 임상적으로 유의한 항바이러스 효능인지 판단하기 어렵고, 해당 약물의 효능을 좀 더 정확히 평가하기 위해 약동학 (pharmacokinetics), 사람과 동물간 차이를 고려한 용량 용법과 투여경로 (유전자조작 생쥐시험은 복강 내 투여로 실시되었으나, 피라맥스의 임상 경로는 경구 투여), 바이러스 감염량 등에 대한 최적의 시험조건을 확립한 후 이를 반영한 추가적인 시험이 수행되어야 될 것이라는 점에서 의견이 일치하였으며, 이 과정에서 신풍제약이 오히려 상세 추가 시험 조건을 언급한 바 있습니다. 신풍에서 제시한 내용도 비임상시험 결과 보고서의 고찰 부분에 포함되어 있습니다. 

○  신풍제약은KMPC와의 마우스 결과 화상회의 전에 이미 동물수급이 보다 안정적이었던 햄스터를 실험동물로 하여 생물안전3등급 연구기관과의 협력연구를 개시하였습니다. 신풍제약은 예비시험을 통해 시험조건을 최적화하여 새로이 확립하였고, 햄스터를 이용한 추가 비임상시험을 진행하여 유의한 항바이러스 효능 결과를 확인하였습니다. 이들 결과는 임상 3상시험 계획승인신청 시 식약처에 제출되었습니다.[4] 

○  또한 신풍제약은 임상 3상 시험 계획 승인 신청 이후에도 델타변이주에 대한 항바이러스 효능평가를 수행하는 등, 임상 3상 시험 승인을 받아 수행하고 있는 현재까지도 피라맥스의 유효성에 관하여 최대한 신뢰성 있는 근거를 확보하기 위해 노력하고 있습니다. 또한, 작용기전에 대한 추가 시험을 수행하고 있으며, 오미크론 변이주에 대한 시험도 곧 개시됩니다.   

○  한편, 2021. 9. 30. KMPC에서 사용했던 유전자 조작 마우스와 동일한 마우스 모델에서 ‘피로나리딘 단독투여시 폐에서 바이러스 역가가 감소하였으며 폐 병변이 개선되었다’는 해외 연구 결과 발표가 있었습니다 (Puhl et al., 2021).[5]  이러한 해외 연구 결과는 신풍제약에서 협력연구로 확보한 햄스터 시험 결과와 함께, 피라맥스의 항바이러스 효능과 폐병변 개선 효능의 가능성을 뒷받침한다고 판단하고 있습니다.  

3.  보도 내용 중 ‘(전략) 피라맥스 국내 2상 결과, 1차 평가지표에서 유의성을 확인하지 못했다고 발표했다. (중략) 코로나19치료제로 개발하기엔 효능이 턱없이 부족하다는 자문을 받은 것으로 확인됐다. (중략) 서동철 중앙대 약대 교수는 “신풍제약 피라맥스의 경우 말리리아약으로 전문가들 대부분 효과가 없을 것으로 생각했다”며 “결국 임상에 실패하지 않았냐”며 지적했다’는 부분에 대한 입장

○  임상에 실패하였다는 보도 내용은 사실이 아니고, 현재 피라맥스를 코로나 치료제로 검증하기 위한 임상 3상 시험이 진행되고 있습니다.

○  임상 2상 시험은 일반적으로 대규모 임상 3상 시험을 진행할 만한 가능성이 있는지, 약물이 어떠한 환자군에서 가장 효과가 있고 안전하게 투약될 수 있는지, 또 통계적으로 유의미한 평가를 위해서 어느 정도의 표본수를 가지고 임상을 진행할 지 등을 살펴보기 위해 탐색적 목적(Proof of Concept)으로 진행되는 임상시험입니다.[6]

○   피라맥스의 임상 2상 시험에서는 감염성 바이러스 고보유 환자에서 감염성 바이러스의 변화량이 위약군 대비 감소하였고 고위험군 환자에서 투약 10일차에 100%의 음전율을 달성하여 항바이러스 효능을 보였으며, 각종 임상 예후 지표들(WHO 점수 및 NEWS 점수, 폐렴으로 인한 증상 악화 대상자 비율)에서 위약군 대비 일관성 있는 개선 경향을 확인하였습니다. 이에 신풍제약은 임상 2상 시험을 통해 피라맥스가 위약군 대비 중증이환율을 감소시킬 가능성을 확인할 수 있었다고 판단하고 있습니다. 또한, 피라맥스는 말라리아 치료제로  시판 중인 허가 의약품으로 이미 안전성이 확보되어 있으며, 코로나 19 환자에서도 유사한 안전성 프로파일을 확인하였습니다. 따라서 신풍제약은 임상 2상 시험을 통해 피라맥스의 임상 3상 시험을 진행할 수 있는 유효성과 안전성에 관한 근거를 확보하였다고 판단하였습니다. 이에 임상 3상 계획 승인을 신청하였고, 식품의약품안전처에서 이를 승인하여 현재 임상 3상 시험이 진행 중에 있습니다.

○  피라맥스의 임상 2상 시험은 113명의 피시험자를 표본으로 시행되었기 때문에 적은 모수로 인하여 통계적 유의성을 확인하기는 어려웠습니다. 또한 ‘RT-PCR진단키트의 음성 진단에 의한 7일차 바이러스 음전율’은 위약군과 피라맥스 투여군 간에 유의한 차이가 없는 것으로 확인되었습니다. 이러한 내용은 신풍제약의 2상 톱라인 보도자료(2021년 7월 5일 보도)를 통하여 밝힌 바와 같습니다. 

○  그러나 ‘RT-PCR 진단키트 음성 진단’에 관하여, 피라맥스 임상 2상 시험 설계 이후 해당 진단 방법의 위양성(false positive)이 보고되었고, 치료제의 유효성 평가 변수로서의 임상적 의미가 낮다고 평가되고 있으며, 더 이상 WHO 및 SRA[7]에서 치료제 확증 유효성 평가 지표로 인정되고 있지 않습니다. 이에 현재는 ‘RT-PCR진단키트의 음성 진단’ 결과에 따라 코로나 치료제의 유효성 유무를 판단하지 않습니다. 따라서 현재 한국의 식품의약품안전처, 미국 FDA 및 유럽 의약청(EMA)에서는 코로나 치료제의 심사시에 ‘RT-PCR 진단키트 음성 진단’이 아닌 위약군 대비 입원율[8]-사망률이 얼마나 감소되는지를 1차 유효성 평가 지표로 잡고 있습니다, 즉, 중증으로 악화되는 환자비율(중증이환율)을 얼마나 감소시키는지를 보고 있는 것입니다. 실제로 미국 FDA나 유럽 EMA는 팍스로비드, 라게브리오 등의 경구치료제, 렉키로나주, 로나프레베 등의 항체 치료제 및 경증-중등증 코로나-19 치료제들의 임상시험에서 ‘RT-PCR 진단키트 음성 진단’이 아닌 위약군 대비 입원율-사망률을 평가하였습니다. 

○  한편, 위 의약품들에 대한 미국 FDA, 유럽 EMA의 인허가 심사 당시 바이러스 효능 지표 결과가 평가되지 않았거나 통계적 유의성이 확보되지 않은 경우에도 치료 사용 승인이 이루어지기도 하였습니다.[9]

○   피라맥스에 관한 국내 임상 2상 시험의 입원율[10]-사망률 사후 분석에서 28일동안 입원 및 사망한 대상자의 비율이 경증-중등증 코로나19 전체 환자군[11]에서 위약군 8.6% (5/58명) 대비 피라맥스군 3.8%(2/52명)으로 55.4% 감소되었습니다 (p=0.4428). 이 1차 유효성 평가변수에서 통계적으로 유의한 결과를 얻기 위하여, 임상 3상 시험에서는 국내를 포함하여 아시아 외 유럽과 남미를 포함하여 1420명의 대상자를 모집하는 것으로 계획하였습니다. 

○  신풍제약 연구본부는 기초연구 학계와 의약학 및 임상 전문진의 다양한 의견을 존중합니다. 다만, 신풍제약은 피라맥스가 코로나19 질환 치료제로서 개발 가능성이 있으며, 그 결과는 현재 진행하고 있는 1420명 규모의 임상 3상 시험 결과를 통해 확인할 수 있을 것으로 판단하고 있습니다.

신풍제약 연구본부는 국제 기준에 부합하고 신뢰성 높은 비임상 및 임상 결과를 확보하고, 보다 빨리 환자에게 유효하고 안전하게 투약할 수 있는 값싼 경구 코로나19치료제를 개발할 수 있도록 최선을 다하고 있습니다. 앞으로도 모든 연구 결과는 투명하게 공개될 것이며, 이러한 악성기사에 대해서는 필요 시 법적대응을 포함해 강경하게 대응할 것입니다.

감사합니다.

[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.28.225102v1

[2] 피라맥스 임상2상 시험계획서 신청 시(2020.04.29)제출된 임상시험자자료집 Edition 2, 266-281페이지 

[3] https://shinpoong.co.kr/sub5/5_1.php?mode=view&number=479&page=1&b_name=news

[4] 피라맥스 임상3상 시험계획서 신청 시(2021.07.05) 제출된 임상시험자자료집 Edition3, 26-27 페이지 

[5] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.09.30.462449v1

[6] 의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정 제2조 제8호에 따르면, "제2상 임상시험(치료적 탐색 임상시험)"은 목표적응증에 대한 탐구, 후속 시험을 위한 용량 추정, 치료확증 시험을위한 시험설계, 평가 항목, 평가 방법에 대한 근거 제공을 목적으로하는 치료적 탐색 임상시험 등이며, 대리 약리학적 평가 또는 임상적 평가 방법을 사용하여 잘 정의된 소수의환자에서의 비교적 단기간에 걸친 초기 임상시험, 용량-반응 탐색 임상시험등이 해당됨 

[7] SRA: Stringent Regulatory Authority. 2015년 WHO에서 제안된 ‘의약품과 백신의 허가에 있어 품질ㆍ안전성ㆍ 유효성 심사에 대해 엄격한 기준을 적용하는 국가의 의약품 허가기관’ 목록임.  2015년 기준으로 국제의약품규제조화위원회(ICH)회원국, 참관국가, ICH 법적 상호협정을맺은 국가들의 식약처들이 포함되어 있음

[8] 이 때 ‘입원’은 ‘병원이나 응급치료 시설에서 24시간이상의 급성치료를요하는 입원으로 정의됨, 이 때 급성치료 입원 모든 목적(all-cause)의 입원’으로 정의되며, 발열, 감염 등의 대증치료, 면역치료제, 항바이러스제나 항생제치료, 산소치료나 기관 보존 치료 등을 모두 포함함.    

[9] FDA 가이드라인 Guidance for industry: COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention 26페이지 4번째 단락, 바이러스 지표는 임상 3상 1차 유효성 평가변수로 적절치 않음을 밝히고 있음. https://www.fda.gov/media/137926/download ; 제부디(성분명 소트로비맙) 2021년 5월 26일 FDA EUA 첫 승인에서 제공된 Fact Sheet에서는 기저시점 대비 바이러스 부하량 변화량에 대한 분석이 아직 미비함을 언급. 25페이지 Section 18, “Analysis of change from baseline in viral load in COMET-ICE is not yet possible because data are not available in the majority of trial participants.”, https://fda.report/media/149534/26May2021_+Final_EUA+100_HCP+FS.pdf ; 팍스로비드(성분명 니르마트렐비르, 리토나비르) 2021년 12월  22일 FDA EUA 승인 Fact Sheet 27페이지, Section 15 마지막 부분에서 p값 제시 없이 대략의 차이와 경향성만 언급, “Relative to placebo, PAXLOVID treatment was associated with an approximately 0.9 log₁₀copies/mL greater decline in viral RNA levels in nasopharyngeal samples through Day 5, with similar results observed in the mITT, mITT1, and mITT2 analysis populations.”, https://www.fda.gov/media/155050/download

[10] 이 때 ‘입원’은 산소포화도 감소로 산소치료 또는 그 이상을 요하는 COVID-19 치료목적의 입원’으로 정의됨 

[11] 피라맥스 글로벌3상 (SP-PA-COV-201)은 감염이 확진된 증상성 경증-중등증 코로나19 성인 환자로, 1) 외래환자 (국내 방역 지침 상 재택, 생활치료센터에 입소하거나 병원에 격리목적으로 입원한 환자)및 2)산소치료를 요하지 않는 입원환자를 대상으로 함. 현재까지 타 치료제가 주로 고위험군 외래환자를 대상으로 하여 임상이 진행된 것에 반해, 피라맥스는고위험군에만 국한되지 않고 비고위험군 성인도 임상시험 대상자로 포함하고 있어 이를 ‘전체 환자군’으로 표시하였음